Вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз

Вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз

- захворювання, при якому в зв`язку з порушенням синтезу гормонів в корі надниркових залоз в кров надходить надмірна кількість стероїдів з андрогенною дією. Основні прояви захворювання пов`язані з вірілізірующім і анаболічним дією цих гормонально активних речовин. Крім того, при деяких формах захворювання має значення зниження виділення корою наднирників кортизолу, а також надходження в кров біологічно активних стероїдів, в фізіологічних умов не секретується залозами або секретується в незначній кількості.

історичні дані

Перший опис хворий з наявністю чоловічих вторинних статевих ознак, у якій на розтині було виявлено двостороннє збільшення надниркових залоз, приведено в 1865 р Crechio.

Надалі поряд дослідників була встановлена залежність деяких форм вірилізму у жінок і дівчаток і передчасного статевого дозрівання у хлопчиків від порушення функції надниркових залоз. Однак сутність захворювання і гормональні порушення, що лежать в основі його патогенезу, були розкриті лише поруч досліджень, починаючи з 1950 р

У 1950 р Wilkins з співр. запропонували ефективний метод лікування вродженої вирилизирующей гіперплазії кортизоном.

Етіологія

В етіології захворювання найбільше значення, мабуть, грає генетичний фактор. Неповноцінність тих чи інших ферментних систем в надниркових залозах є вродженою. Значення генетичного фактора підтверджується численними описами випадків захворювання у представників однієї родини. Крім того, гормональні дослідження у родичів хворих вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз, у яких не було виражених клінічних проявів захворювання, дозволило виявити в ряді випадків біохімічні зміни, що свідчать про слабкому ступені порушення стероїдогенезу за тим же типом, як у хворих.

патогенез

В основі патогенезу захворювання лежить порушення ферментних систем в корі надниркових залоз, що приводить до недостатньої продукції кортизолу. Наслідком цього є зменшення гальмуючих дій кортикостероїдів на передню частку гіпофіза. Виділення АКТГ передньою долею гіпофіза підвищується. Підвищена Адренокортикотропного стимуляція наднирників призводить, з одного боку, до того, що продукція кортизолу, незважаючи на наявні порушення його синтезу, у більшості хворих сягає рівня, що забезпечує потреби організму. З іншого боку, ті стероїди, синтез яких не порушений, зокрема 17-кетостероїди, що володіють андрогенним ефектом, виробляються і надходять в кров у надмірній кількості. Поряд з цим, надмірна стимуляція наднирників і порушення стероїдогенезу в них можуть призводити до вступу в кров дезоксикортикостерона і, можливо, деяких стероїдів, в звичайних умовах не виробляються залозами.

За уявленнями Bartter з співр., Що розділяються більшістю авторів, надлишок андрогенів призводить до неправильностям розвитку статевих органів у плодів жіночої статі, появі чоловічих вторинних статевих ознак у дівчаток і жінок і до передчасного статевого розвитку у хлопчиків. Внаслідок гальмуючого дії андрогенів на гонадотропну функцію гіпофіза згідно з цією схемою, власні статеві залози у осіб як чоловічої, так і жіночої статі виявляються недорозвиненими і гіпофункціонірующімі, що проявляється недорозвиненням матки, відсутністю менструацій і недорозвиненням молочних залоз у жінок і атрофією тестикул у чоловіків.

Подання про недостатність продукції кортизолу як про первинну ланку в патогенезі захворювання було підтверджено роботами, які показали, що у дітей з вродженою гіперплазією кори надниркових залоз зміст 17-гідроксикортикостероїдів в крові знижений. Встановлено також, що введення хворим вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз АКТГ призводить до підвищення виділення 17-кетостероїдів, але не 17-гідроксикортикостероїдів, що вказує на порушення їх синтезу. Недостатня продукція кортизолу, мабуть, може залежати від порушень в різних ферментних системах. Найбільше значення надається порушення С21-гідроксилювання.

Ступінь порушення С21-гідроксилювання може бути різною, і у більшості хворих внаслідок підвищеної стимуляції кори надниркових залоз кортизол виробляється в кількості, достатній для забезпечення потреб організму. Синтез альдостерону при цій формі блоку ферментних систем зазвичай не порушений і навіть може бути підвищений.

У дітей молодшого віку нерідко (в 1 / 3-1 / 6 всіх випадків вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз) має місце підвищене виділення сечею натрію, що супроводжується дегідратацією, гіпотонією - так званий синдром втрати солі. Цей синдром в деяких випадках може бути пов`язаний зі зниженням продукції альдостерону. Однак описані і такі хворі з синдромом втрати солі, у яких обмеження в їжі натрію призводило до підвищення виділення альдостерону, але не супроводжувалося підвищенням затримки натрію. Втрата натрію в цих випадках може бути пояснена надходженням в кров 17-гідроксіпрогестероіа, що володіє здатністю стимулювати виділення натрію або будь-якого іншого стероїду з подібними властивостями. Велике значення в патогенезі синдрому втрати солі надається також різкої недостатності кортизолу.

Більш рідкісною формою порушення ферментних систем є більш-менш повна блокада гидроксилирования при атомі вуглецю С11. При цьому підвищується вироблення 11-дезоксикортизола, що володіє малим, біологічною дією, і 11-дезоксикортикостерону, що є активним Мінералокортикоїди. Спостерігається підвищення виділення сечею. 20-кетопрегнантріола і 20-кетопрегнандіола (метаболіти ДОК). Клінічно при цій формі захворювання, поряд з вірилізацією, відзначається підвищення артеріального тиску.

Ще більш рідкісною є блокада ферментних систем на рівні освіти більш ранніх попередників кортикостероїдів - 5-прегненолона. При цьому має місце тотальна недостатність кори надниркових залоз, пов`язана з порушенням утворення глико- і мінералокортикоїдів, що зазвичай веде до загибелі хворих в ранньому віці.

Уявлення про те, що у хворих вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз внаслідок недостатньої продукції кортизолу растормаживается Адренокортикотропного функція гіпофіза, підтверджують гормональні дослідження, які виявили у цих хворих підвищена кількість адренокортикотропного гормону в крові.

Гальмування статевого розвитку по ізосексуальним типу у жінок, за поданнями багатьох авторів, пов`язано з гальмуючим дією великої кількості андрогенів на гонадотропну функцію гіпофіза. Однак є підстави вважати, що при цьому найбільше значення має антагоністичну дію андрогенів по відношенню до естрогенів на рівні тканин.

Патологічна анатомія

Патологоанатомічні зміни в надниркових залозах виражаються в першу чергу в їх значної гіпертрофії. Вага наднирників у померлих може досягати 80-90 м Найбільш виражена гіперплазія сітчастої зони, в той час як пучкова зона - нормальна або навіть зменшена. Клубочковая зона в різних спостереженнях була або нормальної, або гиперплазированной, а в окремих випадках - у дітей з синдромом втрати солі - була відсутня. Описуються випадки вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз з гіперплазією всіх трьох зон кори і з безліччю гігантських клітин, особливо в пучковій зоні-такі клітини нерідко зустрічаються при злоякісних новоутвореннях наднирників, а також у ембріонів.

Різного роду зміни спостерігалися в статевих залозах. Описується атрофія яєчників з повною відсутністю прімордіальних і атретіческіх фолікулів. Поряд з цим в інших спостереженнях виявлялися зміни яєчників типу склерокістозних яєчників з безліччю дрібних кіст і потовщенням білкової оболонки. У чоловіків може мати місце як атрофія сім`яників з гальмуванням сперматогенезу і відсутністю інтерстиціальних клітин, так і - рідше - нормальний розвиток яєчок. У деяких випадках спостерігали різку гіперплазію аберрантной надниркової тканини в яєчках у хлопчиків.

Анатомічні зміни жіночих статевих органів залежать від періоду, в якому проявляється виражене дію андрогенів. При розвитку захворювання на ранніх стадіях внутрішньоутробного періоду життя виникає урогенітальний синус - піхву і уретра відкриваються одним отвором, відзначається виражена гіпертрофія клітора. У тих хворих, у яких вплив андрогенів на статеву систему проявляється на більш пізніх етапах розвитку, є більша або менша ступінь гіпертрофії клітора. Матка завжди різко атрофична. Необхідно відзначити, що навіть при крайніх ступенях порушення розвитку статевих органів у жінок завжди є піхву і матка, так що відновлення нормальної будови статевих органів вимагає лише обмеженого і порівняно нескладного оперативного втручання.

У хлопчиків спостерігаються різні ступені гіпертрофії статевого члена.

поширення захворювання

Виражена вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз - нечасте захворювання. Вказуються цифри - 1 випадок вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз на 67-70 тисяч народжень. Однак в більш пізні роки, коли діагностика захворювань покращилася, наводяться дані, що вказують на велику частоту захворювань, - 1 випадок на 5041 народження. Якщо ще врахувати, що у багатьох хворих ознаки захворювання при народженні виражені слабо і симптоми порушення функції кори надниркових залоз проявляються в більш старшому віці, то число хворих з вираженою вродженою гіперплазією кори надниркових залоз, очевидно, має бути значно більшим. Ще частіше зустрічаються менш виражені - стерті форми захворювання, які проявляються в пубертатному або послепубертатном періоді у жінок помірними симптомами гіперпродукції андрогенів - порушенням менструального циклу, появою гипертрихоза, вугрів.

У осіб жіночої статі захворювання описується частіше, ніж у чоловіків. За даними Wilkins, з 119 спостерігалися їм хворих було лише 29 хлопчиків. Однак необхідно мати на увазі, що при не різко виражених формах захворювання клінічний діагноз його в ранньому віці у хлопчиків може бути складним, а при прояві захворювання у віці, близькому до пубертатного, практично неможливий.

клінічна картина

Клінічні прояви захворювання визначаються в першу чергу метаболічним дією андрогенів, в надмірній кількості вироблюваних корою наднирників, рідше симптоми пов`язані з недостатньою продукцією гликокортикоидов і, можливо, мінералокортикоїдів, а також з секрецією залозами стероїдів, зазвичай не надходять в кров у більш-менш значних кількостях.

Залежно від наявності тих чи інших порушень розрізняють чотири основні форми захворювання:

1) вирильная форма, що характеризується симптомами, залежними від метаболічного дії андрогенів, без помітних проявів недостатності гликокортикоидов і мінералокортикоїдів;

2) синдром втрати солі, при якому поряд з вірилізацією є симптоми, які залежать від недостатньої продукції гликокортикоидов і, можливо, мінералокортикоїдів або від виробітку залозами «сольтеряющего» стероїду;

3) гіпертензивна форма, що виявляється, крім вірілізації, симптомами, пов`язаними зі вступом до кров дезоксікор-тікостерона;

4) форма вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз з періодичної лихоманкою, пов`язаної з підвищеним надходженням в кров етіохоланолону.

Найчастіше зустрічається проста вирильная форма захворювання, рідше - синдром втрати солі (37 хворих з ПО) і гіпертензивна форма (8 з ПО). Є лише окремі описи випадків вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз з періодичної лихоманкою.

При вірільной формі вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз у осіб жіночої статі клінічні прояви хвороби багато в чому залежать від того, в якому віці продукція андрогенів надниркових залоз почала перевищувати нормальний рівень. У разі, якщо гиперпродукция андрогену мала місце на ранніх стадіях внутрішньоутробного розвитку - до закінчення формування жіночих статевих органів, т. Е. До 20 тижнів внутрішньоутробного розвитку, дівчатка народжуються з різного роду аномаліями розвитку зовнішніх статевих органів. При крайніх ступенях порушень гіпертрофований клітор з розвиненою крайньою плоттю може нагадувати чоловічий статевий орган, скротолабіальних складки, зростися, формують утворення, що нагадує мошонку із серединним швом. Уретра і піхву відкриваються одним щілиновидним або круглим отвором біля основи клітора. Описуються окремі випадки, коли уретра проходила в товщі клітора. Такого роду аномалії розвитку зовнішніх статевих органів у ряді випадків дають підставу для неправильного визначення статі дитини при народженні. Внутрішні статеві органи у таких дівчаток диференціюються правильно.

У разі, якщо андрогенні впливи у внутрішньоутробному періоді були менш вираженими або проявилися на пізніших стадіях розвитку, коли формування статевої системи в основному закінчилося, неправильності розвитку зовнішніх статевих органів можуть обмежитися тільки більшим чи меншим ступенем гіпертрофії клітора, піхву і уретра відкриваються окремо.

У частини хворих порушення функції кори надниркових залоз з підвищенням вироблення андрогенів проявляється тільки після народження. У цих випадках дівчинки народжуються з нормально сформованими статевими органами.

У дитячому віці надлишок андрогенів проявляється в першу чергу анаболічнимдією - швидкому росту дитини, посиленим розвитком мускулатури, підвищеної м`язової силою, прискореним дозріванням скелета. Статура наближається до чоловічого - має місце посилений розвиток плечового пояса при порівняно вузькому тазі.

На малюнку: Вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз. Хвора 12 років.

Та ж причина, яка призводить до прискореного зростання, анаболізму андрогенів викликає і передчасне окостеніння епіфізарних хрящів і внаслідок цього - припинення зростання. Тому діти, до певного віку обганяють в рості та фізичному розвитку своїх однолітків, в зв`язку з меншою тривалістю періоду росту виявляються порівняно низькорослими.

У ранньому дитячому віці можуть проявлятися і симптоми, пов`язані з вірілізірующім дією андрогенів. З`являється рослинність на лобку і в пахвових областях, прогресує гіпертрофія клітора, гортань набуває будову, властиве чоловікам, знижується голос, з`являються вугри, більш-менш виражений гіпертрихоз. У зв`язку з підвищеним виробленням адренокортикотропного гормону або меланофоротропного фактора у багатьох хворих спостерігається пігментація, що нагадує пігментацію при хронічній недостатності кори надниркових залоз.

У період статевого дозрівання і у дорослих жінок відсутній розвиток молочних залоз, матка знаходиться в стані атрофії. Найчастіше - це люди невисокого зросту з чоловічим розвитком скелета і гіпертрофією м`язів, хоча у деяких хворих конституція наближається до астенічної.

У дорослих хворих жінок іноді з`являється облисіння за чоловічим типом. Нерідко у хворих рано з`являється підвищений статевий потяг, що може бути пов`язано з вірілізірующім дією андрогенів.

При менш тяжких порушеннях стероїдогенезу продукція андрогенів надниркових залоз може істотно підвищитися лише в пубертатному періоді або навіть після його закінчення. Незважаючи на розвиток захворювання в такому порівняно пізньому віці, воно повинно розглядатися як вроджене, так як в основі його лежать ті ж вроджені порушення в ферментних системах наднирників, що і при типових формах.

При розвитку стертих форм порушень функції кори надниркових залоз з порушенням стероїдогенезу за типом вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз в пубертатному або послепубертатном періоді основними проявами захворювання є нерегулярні менструації (гіпоолігоменорея) і гіпертрихоз. У молодих жінок часто спостерігається стерильність. У частини хворих є більша або менша гіпертрофія клітора, гіпоплазія матки, іноді - недорозвинення молочних залоз.

Хлопчики з вірільной формою вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз народжуються з нормально сформованими статевими органами. Іноді вже при народженні можна відзначити гіпертрофію статевого члена. Надалі - частіше з 2-3 років життя - проявляється вирилизирующей і анаболізму андрогенів, в надмірній кількості вироблюваних корою наднирників. Вирилизирующей дію виражається в передчасному статевому дозріванні по ізосексуальним типу. З`являються вугри, оволосіння, знижується тембр голосу. Статевий член гіпертрофується. При цьому у частини хворих яєчка залишаються атрофічною, що зв`язується з гальмуванням функції гіпофіза. Однак, поряд з цим, описуються особи чоловічої статі, хворі уродженої вірілізірующеі гіперплазію кори надниркових залоз з істинним передчасним статевим дозріванням - розвитком не тільки вторинних статевих ознак і гіпертрофією статевого члена, але і з передчасним розвитком яєчок, з нормальним сперматогенезом і здатністю до запліднення.

Анаболізму андрогенів у хлопчиків проявляється тими ж ознаками, що у дівчаток - швидким зростанням, гіпертрофією м`язів і підвищеної фізичної силою, передчасним дозріванням скелета з раннім окостенінням епіфізарних хрящів, що призводить до вкорочення періоду зростання.

Форма вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз з синдромом втрати солі спостерігається майже виключно у дітей до одного року життя, зазвичай вже в перші дні і тижні після народження, хоча може проявитися і в більш пізньому віці, особливо при приєднанні інтеркурентних захворювань.

У хворих з цією формою захворювання є ті ж ознаки гіперандрогенії, що і у хворих з вірільной формою. Поряд з цим спостерігаються симптоми недостатності кори надниркових залоз, зокрема порушення обміну електролітів в зв`язку з недостатньою продукцією кортизолу, а в деяких випадках, можливо, і альдостерону або з виробленням залозами «сольтеряющего» стероїду.

Захворювання проявляється дратівливістю, поганим апетитом, припиненням збільшення ваги або втратою ваги, відрижкою і блювотою. Настає дегідратація, розвивається гіпотонія і може наступити смерть при явищах колапсу. Спостерігаються важкі гіпоглікемії. У період обважнення стану дитини часто відзначається швидке наростання пігментації, яка у цих хворих зазвичай взагалі виражена сильніше, ніж у хворих простий вірільной формою.

Описуються випадки раптової смерті дітей з синдромом втрати солі без розвитку зневоднення та колапсу. Причиною загибелі хворих в цих, випадках, мабуть, була гіперкаліємія.

Синдром втрати солі є найчастішою причиною смерті хворих вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз в ранньому дитячому віці. При правильному лікуванні хворих порушення водно-сольового обміну можуть бути повністю компенсовані, а з віком ці порушення самостійно проходять.

Гіпертензивна форма вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз характеризується наявністю стійкої гіпертонії в поєднанні з вірилізацією. Симптоми, пов`язані з метаболічним дією андрогенів, при цьому ніяк не відрізняються від відповідних симптомів у хворих, які страждають іншими формами захворювання. Істотне підвищення артеріального тиску, що залежить від надходження в кров дезоксикортикостерона, може мати місце вже в ранньому дитячому віці і в подальшому призводити до змін судин очного дна, нирок, гіпертрофії лівого шлуночка серця.

У рідкісних випадках описується форма вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз з періодичної лихоманкою. Підйоми температури супроводжуються головним болем, ознобом, болями в животі, потами, прострацією. Іноді буває нудота, блювота, підвищений лейкоцитоз. Під час нападу в крові виявляється підвищений вміст етіохоланолону.

У хворих вродженої вирилизирующей гіперплазію кори надниркових залоз спостерігається підвищення виділення сечею 17-кетостероїдів. Характерно підвищення виділення прегнантриола, що є продуктом метаболізму 17-альфа-гидроксипрогестерона, 20-кетопрегнандіола і 11-кето-прегнантриола. Ще більш специфічним для вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз є поява в сечі прегнантріолона, який у дітей може виділятися в більшій кількості, ніж прегнантріола.

Порушено співвідношення виділених сечею метаболітів кортизолу: тетрагідрокортізона виділяється більше, ніж тетрагідрокортізола, 11-кетоетіохоланолона - більше, ніж 11-гідроксіетіохоланолона.

Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Увага, тільки СЬОГОДНІ!